2025年7月10日，复旦大学的彭勃教授、上海交通大学的曹立教授以及复旦大学的饶艳霞教授作为通讯作者（邬静莹、王亚飞、李小钰、欧阳霈共同第一作者）在国际知名期刊《Science》（影响因子=569）在线发表了题为《Microgliareplacementhaltstheprogressionofmicrogliopathyinmiceandhumans》的研究论文。这项研究开发了一种小胶质细胞替换疗法，通过用健康小胶质细胞替换中枢神经系统中携带致病基因突变的小胶质细胞，有效阻止了CSF1R相关脑白质病（ALSP）在动物模型及人类患者中的病程进展。

在这项研究中，首次在人类ALSP患者中系统性地验证了小胶质细胞替换策略的临床可行性与长期疗效。在为期24个月的随访期间，患者的病情停滞，运动功能得到保留，而且认知能力也保持稳定。此外，研究团队基于全球ALSP患者的基因突变谱，首次建立了两种携带CSF1R热点突变的小鼠ALSP疾病模型（I792T和E631K），全面复现了ALSP的病理学和行为特征，为ALSP疾病的研究和相关治疗提供了可靠的动物模型。

ALSP是一种由CSF1R基因突变引起的小胶质细胞功能障碍的遗传性白质脑病。患者通常在成年后发病，病程进展迅速，表现为小胶质细胞数量减少、脑白质脱髓鞘、轴突肿胀和认知障碍等，最终导致严重的神经功能丧失。目前，ALSP的发病机制以小胶质细胞的功能异常为核心，但以往的动物模型未能真实再现其关键病理特征，例如，CSF1R杂合缺失模型无法表现出脑白质病变，因此在机制研究与疗效验证上受到限制。

在2020年，复旦大学彭勃教授团队首次提出“以小胶质细胞替换为核心的中枢治疗策略”，并在《Cell Reports》中系统开发了三种替换途径，成功打破传统骨髓细胞移植无法替换脑内小胶质细胞的瓶颈。这一系列策略构建了清晰机制的小胶质细胞干预体系，并提出了用于神经系统疾病治疗的新型细胞疗法MISTER（microgliainterventionstrategyfortherapyandenhancementbyreplacement）。

本研究中，研究团队利用新建立的小鼠模型（I792T和E631K）实施了骨髓移植（MrBMT）干预。针对ALSP模型小鼠（I792T），首先应用一种名为PLX5622的药物来清除原有的小胶质细胞，然后通过化疗药物白消安（busulfan）抑制其骨髓功能，最后将携带绿色荧光蛋白标记的健康小鼠的骨髓细胞移植到ALSP小鼠体内。这些健康的骨髓细胞将转化为新的、功能正常的小胶质细胞，有效替代了超过90%的病理小胶质细胞，并观察到了髓鞘修复、轴突保护及认知功能的恢复。

通过转录组分析发现，替换细胞降低了小胶质细胞异常的过度激活状态，恢复了少突胶质细胞（oligodendrocytes）的正常功能。且研究表明，替换中携带CSF1R突变的小胶质细胞，与健康的CSF1R正常小胶质细胞的链接，不是来自外周巨噬细胞，而是对中止ALSP疾病进展起到了关键作用。

小胶质细胞是中枢神经系统中重要的免疫细胞，其功能障碍与多种CNS疾病相关。对于ALSP，这是一种致命的疾病，尚无治愈手段。基于小胶质细胞特异性CSF1R的致病突变，该研究推断用野生型小胶质细胞替换缺失的小胶质细胞，将阻止疾病进展。

该研究的结果显示，小胶质细胞替换能够有效纠正ALSP小鼠和人类的致病性CSF1R突变，阻止疾病进展并改善神经功能。这些结果为小胶质细胞替换（MISTER）作为一种新开发的治疗策略提供了临床前和临床证据，展现出其在ALSP及其他伴随小胶质细胞功能障碍的CNS疾病中的潜在应用价值。

这项重大的研究无疑成为了神经科学和临床医学领域的一次突破，充分展示了基础研究到临床转化的成功案例。其由疾病机制的深入探讨，致力于为临床应用提供切实解决方案，彰显了南宫28在生物医疗领域的创新领导地位。