导读：你是否想过，肿瘤内部的“缺氧环境”竟可以激活潜藏的人体“远古病毒”，成为我们免疫系统对抗癌症的秘密武器？最近，《CELL》杂志的一项研究颠覆了传统认知，揭示了低氧诱导因子（HIF）如何操控内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟全新路径！

研究背景

HIF（低氧诱导因子）是在肿瘤微环境（TME）中，低氧通过稳定HIF-1α/2α促进肿瘤进展、代谢重编程和免疫逃逸的重要因子。而内源性逆转录病毒（ERVs）则是人类基因组中残留的逆转录病毒序列，通常处于沉默状态，但在癌症条件下可能被重新激活，释放病毒样蛋白或RNA，进而触发天然免疫反应（例如，通过cGAS-STING通路）。

研究概览

本研究的核心发现包括：

1. HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定：研究团队通过多组学实验发现HIF2α通过表观遗传调控（如DNA甲基化）激活ERVs的表达，而pVHL则通过泛素化降解HIF2α抑制此过程。
2. HIF2α直接结合并调控ERVs：研究利用ChIP-seq和PRO-seq技术明确了HIF2α直接结合ERV基因组区域，并调控其转录活性。
3. ERVs可翻译为HLA结合肽段：通过多核糖体测序（Polysome-seq）与质谱分析，确认HIF2α调控的ERVs能够生成可由HLAⅠ类分子呈递的肽段，具有潜在的免疫功能。
4. ERVs在癌细胞中特异性表达：单细胞测序分析显示HIF调控的ERVs在肾癌细胞中特异性高表达，且其表达水平显著高于肿瘤浸润免疫细胞。
5. 肾癌样本中的ERV肽段的免疫原性：在11例晚期肾癌患者的肿瘤样本中，识别出22个ERV来源的HLA结合肽段，并验证其免疫原性。
6. ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性：研究分析了接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者，发现ERV反应性T细胞与治疗响应之间存在相关性。

总结

这项研究为南宫28在癌症免疫治疗领域开辟了新的视角，揭示了低氧环境如何借助内源性逆转录病毒激发免疫反应，提供了潜在的治疗策略。对于癌症患者和相关科研工作者，了解这一机制有助于开发新的免疫治疗方法，提升治疗效果。

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